近日，诺贝尔奖得主、美国华盛顿大学教授大卫·贝克（David Baker）和团队再次将 AI 成果送上 Nature，他们开发出一种基于 AI 的蛋白质结构生成模型 RFdiffusion，能在指定病毒表面特定表位的情况下，辅助人类从头设计出能够与之结合的抗体结构。
（来源：https://www.ipd.uw.edu/david-baker/）
以前人们要想找到可以对付某种病毒的抗体，要么给动物注射病毒等它自己产生抗体，要么在成千上万个抗体里一个个试。现在不一样了，有了 RFdiffusion 只需要告诉它“我要一个能够紧紧抓住流感病毒某个位置的抗体”，它能够根据需求生成一个可能能和目标表位结合的全新抗体结构骨架，但是依然需要后续的序列设计和实验验证。
实验中，大卫·贝克团队设计了几种能够对抗病毒的抗体，冷冻电镜结果显示，这些由 AI 设计的抗体和病毒抱在一起的姿势，和 RFdiffusion 之前“画”的一模一样，达到了接近原子级的精度。这意味着未来人们可以指定抗体去攻击病毒的要害位置而不再是随便乱打，也意味着不用再等动物慢慢产生抗体。毕竟 AI 几小时就能“画”出全新的抗体设计图，当然后续的药物验证周期还需要更长时间。
想象一下，也许未来当再出现一种新病毒的时候，不再需要漫长的疫苗研发进程，而是可以用 AI 直接设计出来治疗性抗体，并能在几周内就能开始临床试验，这无疑将改变人类应对传染病的方式。
（来源：华盛顿大学）
如大海捞针般艰难的传统抗体筛选方法
假如人类的身体是一个繁华的城市，那么病毒和细菌这些病原体就是试图入侵的坏人。幸运的是，人体里面驻扎着免疫系统这样一支英雄战队。在这支战队里面，有一种名为 B 细胞的特殊兵种，它可以造出一种蛋白质分子也就是抗体。每个抗体都像是一把特制的钥匙，病毒表面的某个特定部位就像是唯一的锁。当抗体这把钥匙找到了对应的锁也就是表位之后，它们就会紧紧结合在一起。这时，抗体仿佛给病毒贴了一个“来抓我”的标签，免疫系统的其他成员就会蜂拥而至，把这个被标记了的坏人消灭掉。在新冠疫情期间，你可能听说过医生使用单克隆抗体来治疗新冠患者，这种抗体就是能被实验室批量生产的特异性抗体，其能精准识别新冠病毒并帮助身体清除它。
在此次大卫·贝克团队造出 RFdiffusion 以前，人们主要使用动物免疫法和库筛选法来寻找特定抗体。
动物免疫法指的是，将病毒蛋白注射到动物体内，等待它的免疫系统自然地产生抗体，然后从血液中分离这些抗体。就好比你并不知道需要什么工具，于是就让整个工具箱来随机生成工具，希望其中能有一把派上用场。
库筛选法指的是，先建立有着数十亿个不同抗体的“抗体图书馆”，然后让目标病毒蛋白从“抗体图书馆”中“借书”，而只有被紧密结合的抗体才会被选中。
尽管库筛选法比动物免疫法更加高效，但它们都好比是在大海捞针。通过这两种方法所获得抗体，都不一定能够百分百地结合到病毒的最关键部位。而且，使用传统方法获得的抗体有时可能只会结合在无关紧要的位置上。而有些部位对于病毒的生存至关重要，因此如果能够阻断这些部位，就能有效地中和病毒。
（来源：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09721-5）
RFdiffusion：一个极其聪明的“蛋白质建筑师”
RFdiffusion，则好比是一个极其聪明的蛋白质建筑师，它通过学习成千上万种已知的蛋白质结构，学会了建造蛋白质建筑的语法和词汇。当 RFdiffusion 设计抗体的时候，整个过程就像是玩一个从噪声中还原图片的游戏。
一开始，它面对是一团混乱的蛋白质“噪声”，这有点像电视在没有信号时满屏都是雪花的屏幕。但是，RFdiffusion 可以一步步地去除噪声，逐渐揭示出一个全新的抗体结构。在使用 RFdiffusion 的时候，你可以给它一个明确的指令，比如“设计一个抗体，它必须能够结合流感病毒的指定表位”。
不过，RFdiffusion 并不是天生就知道如何设计抗体，首先必须对其进行训练，就像教一个小朋友玩新游戏一样。为此，大卫·贝克团队给 RFdiffusion 展示了大量已知的抗体结构，以此来让它学习抗体的构造结构。其中，重点让它学习了那些被称为互补决定区的区域，这一区域是抗体与目标结合的关键部位。举个例子，假如你要为一把锁配制一把新钥匙，那就一定要让锁的齿形部分和锁孔是契合的。
完成训练之后，RFdiffusion 就能学会如何生成全新的互补决定区，这些区域能够精准匹配所指定的任何的病毒部位。尤其令人惊讶的是，RFdiffusion 所设计出的抗体和训练数据中的所有已知抗体都有着明显的不同，这说明 RFdiffusion 确实是在创造而不仅仅是模仿。
RFdiffusion 的强大得益于它的“左膀”和“右臂”，即它的能力依托于名为 ProteinMPNN 和 RoseTTAFold2 的两个合作伙伴。
第一个合作伙伴 ProteinMPNN 好比是一个序列编写专家。在进行搭配工作的时候，RFdiffusion 负责设计抗体的三维形状，这有点像建筑师在让施工队建一座楼之前会绘制建筑蓝图一样，而 ProteinMPNN 则负责决定到底该使用哪些氨基酸来构建建筑。
第二个合作伙伴 RoseTTAFold2 扮演着质量检查员的角色。RoseTTAFold2，是此前由大卫·贝克团队打造的 AI 蛋白质结构预测工具 RoseTTAFold 的升级版，也是将大卫·贝克推上诺奖宝座的功臣。在其工作的时候，当一个抗体被 RFdiffusion 设计出来之后，RoseTTAFold2 会针对抗体的实际结构进行预测，并与 RFdiffusion 的设计初衷进行比较。如果预测结果与设计效果高度一致，那就说明这个抗体很有可能在真实世界中行得通。
再精彩的 AI 抗体设计，如果只是存在于程序之中，就不会对现实世界产生太大意义。为此，大卫·贝克团队选择了几种疾病来验一验 RFdiffusion 的真本领。
- 第一种是流感血凝素，它是流感病毒的关键蛋白；
- 第二种是艰难梭菌毒素 B，这是一种会引起严重腹泻的细菌毒素；
- 第三种是 SARS-CoV-2 受体结合域，这是新冠病毒感染人类细胞的关键部位；
- 第四种是 RSV 病毒蛋白，这是一种会引起呼吸道感染的病毒。
研究中，他们将由 RFdiffusion 设计的抗体基因导入酵母细胞之中，借此生产出了抗体蛋白。然后，他们使用一种叫做表面等离子共振的技术来测量这些抗体与目标蛋白的结合强度。结果十分令人振奋：针对不同的目标，均能获得可以实现特异性结合的抗体。需要说明的是，RFdiffusion 在一开始所设计的一些抗体虽然能够结合目标，但是结合力度还不够强。
为了弄清 RFdiffusion 所设计的抗体与目标结合的背后机制，大卫·贝克团队使用了冷冻电镜。冷冻电镜是一种可以给分子拍照的超强相机，能让人们直接看到抗体和病毒蛋白的复合物结构。结果显示：那些为流感病毒设计的抗体与其目标的结合方式，与 RFdiffusion 最初的设计预测几乎完全一致，并且原子水平的位置偏差极小，这说明 RFdiffusion 的设计方案能够达到原子精度，进入了分子设计的最高境界。
前面提到，RFdiffusion 最初所设计的抗体的结合力还不够强。仍以配锁为例，这就像你让配锁师傅配了一把钥匙，但却需要在开锁时用力抖动才能打开。为了解决这一问题，大卫·贝克团队打造出一种名为 OrthoRep 的系统，该系统能让 RFdiffusion 在酵母细胞中快速产生抗体的各种变异版本，然后供其筛选出结合力更强的版本。
也就是说，OrthoRep 系统在工作机制上模仿了自然界的进化，但是速度却要快很多。通过这种方法，大卫·贝克团队将一些由 RFdiffusion 所设计抗体的亲和力实现了大幅提升。冷冻电镜结构显示，即使经过这些改进，抗体仍能保持在 RFdiffusion 最初设计时的结合方式，只不过它们对于自己本来就在做的事情变得更加擅长了。
在成功设计单域抗体之后，大卫·贝克团队决定尝试设计更复杂的单链可变片段。如果说设计单域抗体好比是搭建一个简单的乐高积木，那么设计单链可变片段就好比搭建一个拥有活动部件的复杂机械体。
单链可变片段包含两条不同的链（重链和轻链），每条链都有三个互补决定区，因此累计需要精确设计六个结合区域。这所带来的挑战是：哪怕只有一条链存在设计不当的问题，整个抗体也可能无法结合。
为了解决这个问题，大卫·贝克团队研发出一种名为组合库的方法。这一方法指的是：不再将每条重链和轻链固定配对，而是将来自不同设计方案、但是结构相似的链进行组合，这就像是拥有多套乐高积木一样，可以通过尝试不同的组合方式来看看到底哪种搭配最稳固。通过此，他们获得了能够紧密结合艰难梭菌毒素的单链可变片段。冷冻电镜结构显示，所有六个互补决定区都与预测结构高度一致。
（来源：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09721-5）
大卫·贝克联合创办公司成立即募资 10 亿美金，该司或将孵化这一成果
你可能会问，传统方法也能获得抗体只不过是复杂了点，那么使用 RFdiffusion 的必要性到底在哪里？答案只有三个字——准确性。RFdiffusion 可以精确指定抗体应该攻击病毒的哪个部位，这对于设计治疗性抗体来说非常重要。
比如：如果希望阻止病毒进入细胞，就可以设计针对病毒“钥匙”的抗体；如果希望避免干扰人体的正常功能，就可以刻意避开与人体蛋白相似的区域；如果希望设计针对所有病毒变种都有效的抗体，就可以选择病毒最保守、最不易变异的区域。而这种精确靶向的能力，是传统方法所无法比拟的。
总的来说，RFdiffusion 带来了一种全新的科学范式，让人们不再只是自然界的观察者和模仿者，而是能在一定程度上成为生物分子的创造者和设计师。需要说明的是，RFdiffusion 的成功率还不算高。因此，未来在使用 RFdiffusion 设计更多抗体的时候，可能需要考虑更多因素。比如，要避免所设计的抗体被人体免疫系统识别为外来物以至于降低了免疫原性，再比如还可提高抗体在人体内的产量和稳定性。
（来源：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09721-5）
值得注意的是，本次论文的多位作者不仅都是大卫·贝克的学生，也都和大卫·贝克一样是 Xaira Therapeutics 这家美国 AI 生物初创公司的联合创始人。Xaira Therapeutics 公司曾因在 2024 年创立伊始即募资 10 亿美元而出名。此外，本硕博先后毕业于浙江大学、美国约翰霍普金斯大学和美国华盛顿大学的黄步威，也是 Xaira Therapeutics 公司的联合创始人之一。
（来源：https://www.xaira.com/）
由此可见，本次成果很有可能在不久的将来被用于 Xaira Therapeutics 公司的应用落地之中。
参考资料：
相关论文 https://www.nature.com/articles/s41586-025-09721-5
https://www.xaira.com/
